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背景:

        OX40,又名Tnfrsf4(Tumor necrosis factor receptor superfamily, member 4),主要在表達于激活的CD4+和CD8+T細胞表面,在百奧賽圖OX40人源化小鼠藥效動物模型中,YH002表現出了優異的體內藥效以及聯合用藥的巨大潛力。在臨床前研究中,祐和醫藥通過強大的抗體體內藥效篩選評價模型,廣泛評估了YH002與多個腫瘤免疫檢查點靶點抗體在不同類型動物模型中的聯用潛力。祐和醫藥全球首創性地發現了YH002與另一個免疫檢查點(非PD-1/L1)抗體,在動物模型中極為優秀的聯用價值

Anti-OX40mAb由祐和醫藥自主研發,目前正在澳洲進行I期臨床研究,作為單藥或與其他療法聯合用藥,治療多種實體瘤。


作用機制:

        OX40,也被稱為腫瘤壞死因子受體超家族(TNFRSF) 4或CD134,是T細胞反應的關鍵共刺激因子。OX40L是一種和膜結合的三聚體,通過使OX40形成三聚體進一步激活OX40。OX40L在抗原提呈細胞中的高表達促使OX40受體高聚集,強的介導信號使T細胞的活化。OX40引發下游信號腫瘤壞死因子(TNF) (TRAF) 2和TRAF5,進而激活下游轉錄因子和激酶包括NF-κB、PI3K和AKT。這些信號通路的激活導致抗凋亡基因的上調和T細胞生存時間的延長。

        OX40在未激活的T細胞表面不表達。T細胞受體參與后,OX40在CD4+ T細胞和CD8+ T細胞中瞬時表達,進而促進效應細胞因子增殖、存活,并防止T細胞耐受。此外,OX40在記憶T細胞的形成中起重要作用。OX40高表達于效應細胞和記憶T細胞以及調節性T細胞(Treg)。此外,OX40信號傳導通路激活后可以抑制免疫抑制性細胞因子的產生和分泌。這些免疫抑制信號的抑制可顯著增強抗腫瘤免疫應答,尤其在腫瘤微環境中。

        YH002是一種針對人OX40受體(TNFRSF4)的重組人IgG1抗體。YH002的特異性和抗腫瘤效果已在非臨床研究中得到證實。在對食蟹猴進行PK和毒理學YH002非常獨特的抗原結合表位,使其具有非常優異的免疫激活作用以及良好的安全性。另外,YH002可逆轉腫瘤內調節性T細胞(Treg cell)的免疫抑制作用,包括直接抑制Tregs活化并介導ADCC依賴性細胞清除,進一步放大T細胞活化效應,從而達到治療多種腫瘤的目的。在百奧賽圖OX40人源化小鼠藥效動物模型中,YH002表現出了優異的體內藥效以及聯合用藥的巨大潛力。


針對OX40 的臨床研究:

        2020年6月YH002澳洲I期臨床研究完成首例患者篩選。